Mutaciones en el gen TGM1 en pacientes ecuatorianos con ictiosis congénita autosómica recesiva

Héctor Zambrano, Martha Montalván-Suárez, Anita Fahri, Yin Lu, Catherine Yang, Jimmy Cabezas, Richard Lifton, Leonard Milstone, Keith Choate

Resumen


Ictiosis Lamelar es un subtipo de  Ictiosis Congénita Autosómica Recesiva (ARCI por sus siglas en inglés), con una prevalencia que se ha estimado en 1:250.000.  Al momento se han hecho pocos estudios genéticos de ARCI en América del Sur, ninguno de ellos en Ecuador. Nuestro objetivo es determinar las bases genéticas de ARCI en una cohorte de 11 familias no relacionadas entre ellas del Litoral ecuatoriano.  De dichas familias, se encontró consanguinidad en todas ellas, y en siete familias se halló más de un individuo con la enfermedad.  Secuenciamos los exones y las fronteras exón/intrón del gene de transglutaminase-1 (TGM1). Se identificaron mutaciones en el gen TCM1 en todos los probandos. De ellos, nueve tuvieron mutaciones homocigotas y dos tuvieron mutaciones heterocigóticas compuestas.  Además, nueve familias compartieron al menos un alelo mutante. En siete familias, se encontrón una sustitución de nucleótido homocigota de G a A en el exón 7 (c.1187G>A) que da como resultado un cambio de aminoácido de arginina a histidina (p.R396H).  Esta mutación homocigota fue descrita previamente en familias de América del Norte, y produce un cambio en la carga del sitio enzimático activo de la transglutaminasa. En otra familia, se encontró una sustitución homocigota de G a A en el exón 2 (c.425G>A) que se la describió anteriormente en familias norteamericanas y egipcias, la que resulta en una substitución de aminoácidos de arginina a histidina (p.R142H). En otra familia, hubo una deleción homocigota de un nucleótido único en el exón 13, que no se ha descrito previamente 13(c.2149delC) que provocó una mutación “frameshift” con terminación prematura (p.L716FfsX33). En otras dos familias se encontraron mutaciones heterozigoticas compuestas: ambos compartieron la mutación en exón 7,la substitución   c.1187G>A, pero uno tuvo la mutación en exón 13 “frameshift” con terminación prematura (c.2149delC)  mientras que la otra familia presento una sustitución de C a T en el exón 14 (c2278C>T), que se expresa como una terminación prematura (p.R760X) y que se la describió previamente en familias noruegas. Nuestros hallazgos demuestran una prevalencia importante de mutaciones en TGM1 en pacientes ecuatorianos con ARCI y describen una nueva mutación no reportada en estudios previos. El hecho de que una sola mutación esté presente en varias familias no relacionadas entre ellas sugiere fuertemente la posibilidad de un efecto fundador que sería el responsable de un alto porcentaje de casos de ARCI en el Ecuador.

 

Mutations in TGM1 in ecuadorians with autosomal recessive congenital ichthyosis

Lamellar Ichthyosis is a subtype of autosomal recessive congenital ichthyosis (ARCI) with an estimated prevalence of 1:250,000. There have been few genetic studies of ARCI in South America and none have been performed in Ecuador. We set out to determine the genetic basis of ARCI in a cohort of 11 unrelated Ecuadorian kindreds. Of these kindreds, consanguinity was reported in all, and in 7 there were multiple affected individuals. We sequenced the exons and exon/intron boundaries of transglutaminase-1(TGM1). TGM1 mutations were identified in all index cases. Nine showed homozygous mutation and two were compound heterozygous. In addition, nine kindreds shared at least one mutant allele. In 7, a homozygous G to A nucleotide substitution was present in exon 7 (c.1187G>A) resulting in an arginine to histidine amino acid substitution (p.R396H). This homozygous mutation has been described in North American kindreds and changes the charge at the active enzymatic site in transglutaminase. In one kindred, there was a homozygous G to A substitution in exon 2(c.425G>A) which has been previously reported in North American and Egyptian kindreds and which results in an arginine to histidine amino acid substitution (p.R142H). In another, there was a novel homozygous deletion of a single nucleotide in exon 13(c.2149delC) resulting in a frameshift and premature termination (p.L716FfsX33). In two kindreds, compound heterozygous mutations were identified: both shared the exon 7 c.1187G>A substitution with one having an exon 13 frameshift c.2149delC, and the other demonstrating an exon 14 C to T substitution(c.2278C>T) which results in premature termination(p.R760X) and which has been previously described in Norwegian kindreds. Our findings demonstrate a high prevalence of TGM1 mutations in Ecuadorian ARCI and describe a new mutation not reported in prior studies. The finding of a single mutation in multiple unrelated kindreds strongly suggests the possibility of a founder effect which may account for a large proportion of ARCI cases in Ecuador. 


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